2015年，屠呦呦和其團(tuán)隊(duì)從東晉葛洪《肘后備急方》中的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”深入到微觀世界，讓青蒿素“秘密”顯現(xiàn)。2019年，她（們）在青蒿素“抗藥性”難題上又取得新突破。
6月16日深夜，一則預(yù)告屠呦呦重大科研突破的消息刷屏。
17日早間，新華社消息稱，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)，針對全球部分地區(qū)出現(xiàn)的青蒿素“抗藥性”難題，經(jīng)多年攻堅(jiān)后，在“抗瘧機(jī)理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面取得新突破。
據(jù)了解，柬埔寨是首個敲響青蒿素聯(lián)合療法在清除患者體內(nèi)寄生蟲速度減慢的國家。隨后，緬甸、泰國、老撾和中國，也相繼發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象。目前研究表明，攜帶瘧疾kelch13基因突變的寄生蟲是此次“耐藥”現(xiàn)象出現(xiàn)的的元兇。
雖然未有病人死于抗青蒿素的瘧疾治療，但專家也警告說，使用青蒿素必須非常謹(jǐn)慎，以免抗藥性擴(kuò)散。
深入抗瘧機(jī)理，攻堅(jiān)耐藥難題
2015年10月，接觸抗瘧藥46年的屠呦呦，以發(fā)現(xiàn)青蒿素可有效降低瘧疾患者死亡率，成為史上首位獲得諾貝爾科學(xué)獎項(xiàng)的中國本土科學(xué)家。隨后，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)未雨綢繆，又針對青蒿素可能出現(xiàn)的耐藥機(jī)制展開研究。
“青蒿素抗瘧的療效比較客觀，但是青蒿素是怎樣實(shí)現(xiàn)抗瘧、在人體中發(fā)揮藥用作用的機(jī)理是什么，以前我們做得不夠，現(xiàn)在要深入研究，”屠呦呦表示，藥物的關(guān)鍵是療效，弄明白青蒿素抗瘧機(jī)理就能更充分地發(fā)揮藥效、更好地應(yīng)用藥物。這是青蒿素研究的重要環(huán)節(jié)。
四年間，從3人到20余人，由青蒿素研究中心升級為中國中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心，設(shè)備、人員、經(jīng)費(fèi)等的大力支持，使得屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)得以快速成長，這也意味著青蒿素研究領(lǐng)域正邁入“國家隊(duì)列”。
在舉國之力的推進(jìn)下，歷經(jīng)三年多科研攻堅(jiān)，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)*終針對青蒿素“抗藥性”難題，找到新的治療應(yīng)對方案：一是適當(dāng)延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。
據(jù)悉，這一方案早在4月25日便以論文題目《“青蒿素耐藥”的應(yīng)勢解決方案》發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》官網(wǎng)。文章不僅指出采用多種（輔助）藥物輪替的辦法，是解決病原微生物耐藥性的重要途徑，也對抗瘧藥物的價格作出闡述。
每療程僅需幾美元的青蒿素抗瘧藥，對瘧疾疫區(qū)集中的經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，如非洲廣大貧困地區(qū)人群來說是重大利好。世衛(wèi)組織全球瘧疾項(xiàng)目主任佩德羅·阿隆索說，截至目前，青蒿素聯(lián)合療法治愈的瘧疾病患已達(dá)數(shù)十億例。
新突破背后，抗瘧藥盈利走低
在一步步深入研究中，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)青蒿素可在固有免疫及獲得性免疫疾病各階段發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。研究數(shù)據(jù)顯示，在腫瘤、白血病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、變態(tài)反應(yīng)性疾病等多病癥治療上，青蒿素的應(yīng)用均有小幅效果。
此外，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)青蒿素在人體內(nèi)代謝后形成的雙氫青蒿素，對紅斑狼瘡有獨(dú)特效果。臨床試驗(yàn)顯示，青蒿素對盤狀紅斑狼瘡有效率超90%、對系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效率超80%，且在發(fā)生、發(fā)展到終結(jié)的整個病理過程均有明顯療效。
目前，雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡已獲NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這是雙氫青蒿素被批準(zhǔn)為一類新藥后，首次申請?jiān)黾有逻m應(yīng)癥。在新華社17日發(fā)布的視頻中提及，預(yù)計青蒿素治療紅斑狼瘡的相關(guān)藥物*快將在20前后獲批上市。
據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，共50余家公司擁有青蒿素國產(chǎn)藥品批文，但所涉及的20余家企業(yè)僅有幾家企業(yè)在國內(nèi)擁有抗瘧藥青蒿素的批文，大部分企業(yè)在為境外藥品公司代工。其中，昆藥集團(tuán)及旗下子公司以擁有20個生產(chǎn)批文，成為國內(nèi)青蒿素生產(chǎn)“贏家”。
據(jù)悉，2016年昆藥集團(tuán)就曾斥資7000萬元購買屠呦呦團(tuán)隊(duì)相關(guān)，并拿下“雙氫青蒿素片新適應(yīng)癥-紅斑狼瘡”項(xiàng)目。同時，由于看好青蒿素巨大的產(chǎn)業(yè)價值，2015年昆藥集團(tuán)大股東華立集團(tuán)便將旗下所有青蒿素產(chǎn)業(yè)注入昆藥集團(tuán)，助力其成為國內(nèi)的抗瘧藥原料藥生產(chǎn)商、全球品種*全的抗瘧藥品供應(yīng)商。
但昆藥集團(tuán)董事長汪思洋也坦言，“昆藥集團(tuán)在青蒿素類產(chǎn)品上的利潤并沒有想象中那么高，甚至曾經(jīng)一度虧損。”昆藥集團(tuán)2018年年報顯示，抗瘧類藥物2018年的營業(yè)收入為0.69億元，營業(yè)成本為0.33億元，毛利率為52.71%，營業(yè)收入同比下滑35.66%。
市場匱乏、壟斷，突破提振人心
作為青蒿素的發(fā)明國及原料供應(yīng)大國，中國青蒿素產(chǎn)業(yè)不僅在國內(nèi)沒有一馬當(dāng)先，在也未贏得相匹配地位。數(shù)據(jù)顯示，全球青蒿素市場主要被瑞士諾華集團(tuán)、法國賽諾菲集團(tuán)與印度仿制藥企主導(dǎo)，中國的市場份額不足10%，甚至行業(yè)人士預(yù)估在3%~5%之間。
這一方面是，國內(nèi)企業(yè)數(shù)據(jù)管理不充分、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確等因素，導(dǎo)致無法獲得組織GMP認(rèn)證，阻礙中國青蒿素制劑走向市場；一方面是，美國、瑞士等實(shí)力強(qiáng)大的研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥公司率先搶占相關(guān)技術(shù)，使國內(nèi)許多關(guān)于青蒿素的后續(xù)研究因不夠創(chuàng)造而夭折。
重重壓之下，諸多企業(yè)選擇“撤退”，如楚雄云植藥業(yè)有限公司雖手握青蒿素原料藥批文，但公司卻放棄生產(chǎn)。內(nèi)部人士透露，放棄的背后是考慮目前青蒿素整體市場規(guī)模有限。同時，還有藥企負(fù)責(zé)人表示將徹底從青蒿素生產(chǎn)中脫離出來，原因是青蒿素藥品利潤空間太低，公司單純生產(chǎn)青蒿素，沒有其他項(xiàng)目或者產(chǎn)品打包生產(chǎn)，根本無法實(shí)現(xiàn)盈利。
醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從研發(fā)到成果轉(zhuǎn)化，是一條很長的產(chǎn)業(yè)鏈。盡管研究成果有所突破，但上游知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化質(zhì)量等任何一環(huán)節(jié)不到位都可能導(dǎo)致市場流失。
但令人欣喜的是，近年來我國企業(yè)保護(hù)意識再不斷加強(qiáng)，國家促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化法也已落地。再加之，此次屠呦呦先生在青蒿素研究領(lǐng)域的重大突破，或可提振企業(yè)信心，樹立“青蒿素大國”形象。雖然團(tuán)隊(duì)還聲稱此次研究成果僅系“進(jìn)展”，而非“重大突破”，但以影響力來看，也足以振奮國人。
未來，也希望今后我國能研發(fā)出更多具有完全自主產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，讓世界改變對中國制藥的看法。
原創(chuàng)作者：上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司
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